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吴志猛教授团队在Advanced Science发表可克服西妥昔单抗耐药性的纳米抗体-多价鼠李糖偶联物的研究成果(博士生李艳春为文章一作)

来源:hjc356黄金城首页线路   hjc356黄金城首页线路发布时间 :2024-10-12  点击量:

近期,我校hjc356黄金城首页线路吴志猛教授团队在抗体偶联药物方面取得重要进展,研究成果“Multivalent Rhamnose-Modified EGFR-Targeting Nanobody Gains Enhanced Innate Fc Effector Immunity and Overcomes Cetuximab Resistance via Recruitment of Endogenous Antibodies”正式发表于Advanced Science (IF=15.1) (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307613 )

该研究利用糖生物学研究中鼠李糖(Rhamnose, Rha)的多价效应,基于化学酶法制备了一系列具有增强Fc效应功能的纳米抗体-多价Rha偶联物,并解析了其逆转西妥昔单抗耐药性的机制和效果(图1)。这一研究为耐药患者的治疗策略开发提供了新的思路。

1:研究概览


人表皮生长因子受体1epidermal growth factor receptor, EGFR)在肺癌、结直肠癌和头颈癌等多种恶性肿瘤中呈过表达,是一种重要的肿瘤治疗靶点。当前,以西妥昔单抗(cetuximab)为代表的EGFR单抗药物已经在转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤的临床治疗中取得进展。然而,患者中广泛存在的耐药现象极大地限制了西妥昔单抗等EGFR抗体的临床疗效。纳米抗体是一类衍生于骆驼科动物重链抗体可变区的抗原结合片段,具备亲和能力强、稳定性高、易于进行生产和工程改造等优势。纳米抗体相对较小的抗原结合表位,可克服因抗原氨基酸位点突变而引起的单抗耐药问题。如EGFR纳米抗体7D12被证实能识别多种西妥昔单抗耐药的EGFR突变体,并仍保留了良好的结合能力。

在这项工作中,研究团队首先合成了5种含不同Rha价态的化合物1-5(图2A),并通过Sortase A介导的连接反应(Sortase A-mediated ligationSML)将它们分别修饰到EGFR纳米抗体7D12C末端,获得了相应的7D12-单价Rha偶联物D1,和7D12-多价Rha偶联物D2-D5(图2B)。亲和实验和抗体募集实验结果显示,5种偶联物均保留了良好的EGFR特异性识别能力(图2C),且能够选择性地将抗Rha抗体重定向至靶细胞表面(图2D-E)。

27D12-单价Rha7D12-多价Rha偶联物的制备及亲和能力、抗体募集能力表征


体外抗肿瘤活性实验中,偶联物引发的免疫效应功能水平与其所含的Rha数目呈正相关,Rha数目为16的偶联物D5呈现出最高的CDCADCP水平。实验证明偶联物具有逆转西妥昔单抗耐药的潜力,偶联物D5可通过抵抗PRSS降解和改善CDC活性两方面逆转西妥昔单抗耐药。

最后,西妥珠单抗耐药的HT-29肿瘤异种移植小鼠模型实验(图3)显示,7D12-十六价Rha偶联物D5对肿瘤的生长抑制效果最为明显,其肿瘤抑制率(TGI74.1%)明显优于西妥昔单抗(TGI:52.7%)、以及未修饰的7D12TGI23.4%

37D12-十六价Rha偶联物D5和西妥昔单抗的体内抗肿瘤活性评估


hjc356黄金城首页线路李艳春博士为论文的第一作者,洪皓飞助理研究员和吴志猛教授为论文的通讯作者。上述研究得到了国家自然科学基金(No.2217704032000904)和江苏省自然科学基金(No. BK20200601)等资助。

近年来吴志猛教授团队在肿瘤免疫治疗和糖类疫苗等领域开展了大量创新研究,擅长各种糖化学生物学研究手段,注重发酵工程、蛋白质工程、制药工程和免疫学等多学科研究技术的高效整合,专注于多肽、抗体、工程化细胞等肿瘤创新治疗策略和药物的研究,并致力于肿瘤和病原菌相关糖疫苗的开发,并同时推进多肽药物、抗体药物等生物医药产业化技术变革。相关研究成果已发表在Adv. Sci., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Journal of Controlled Release, Chem. Sci., J. Med. Chem., Chem. Commun., Chin. Chem. Lett.等权威期刊。


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